Il ruolo dei geni nei tumori
I tumori sono patologie che hanno origine in una cellula la cui crescita va fuori controllo moltiplicandosi a dismisura. In una cellula normale vi sono numerosi geni che controllano i meccanismi che vigilano sul processo di crescita delle cellule garantendone il corretto funzionamento.
Tuttavia, questi meccanismi della cellula possono smettere di funzionare perché i relativi geni di riferimento hanno accumulato nel tempo una serie di errori chiamati "mutazioni". Le mutazioni possono avvenire sia per esposizione ad agenti cancerogeni (per esempio il fumo) sia per cause legate all'invecchiamento.
Accumulare mutazioni genetiche nel proprio DNA è infatti un fatto naturale che avviene gradualmente nel corso della vita di una persona. Perché una cellula diventi una cellula tumorale occorre che abbia accumulato numerose mutazioni e ciò è tanto più probabile che avvenga quanto più anziano è l'individuo.
L'esposizione ad agenti cancerogeni non fa che aumentare la velocità con cui avviene questo processo.
I tumori ereditari
La maggior parte delle mutazioni responsabili dell'insorgenza di tumori sono mutazioni somatiche, cioè avvengono nella stessa cellula somatica (fegato, pancreas, ecc.) che poi diventerà tumorale, non interessano le cellule della linea germinale e quindi non sono ereditarie. Tuttavia in un numero ristretto di casi, cosidetti "ereditari", le mutazioni sono costitutive, dunque presenti in tutte le cellule dell'individuo. Possono essere perciò tramandate di generazione in generazione e la loro presenza può essere individuata nel DNA estratto da un normale prelievo di sangue. In questo caso, l'individuo nasce con un patrimonio genetico già alterato che rende più elevata la probabilità di sviluppare specifici tumori nel corso della propria esistenza.
Una stessa cellula deve accumulare molte mutazioni genetiche prima di diventare una cellula tumorale. Ma non tutte le mutazioni genetiche hanno la stessa importanza nel processo che porta allo sviluppo dei tumori. Ad esempio, donne con una mutazione nel gene BRCA1 hanno una probabilità di sviluppare un tumore mammario o ovarico superiore rispetto al resto della popolazione.
I geni sono ereditati da entrambi i genitori. Pertanto, se uno dei due genitori ha una mutazione genetica ereditaria, i figli hanno il 50% di probabilità di ereditarla. Più distante è il parente con la mutazione genetica, minore è la probabilità di ereditarla. Possedere queste mutazioni ereditarie nel proprio patrimonio genetico non dà di per sé la certezza di sviluppare il cancro. Tuttavia, questi individui sono molto più a rischio degli altri perché il DNA delle proprie cellule è già alterato e sarà sufficiente un numero inferiore di mutazioni per sviluppare tumori.
Il ruolo del test genetico
Il legame che esiste fra alcune specifiche mutazioni genetiche e alcune tipologie di cancro è un'area in cui si stanno concentrando sempre di più gli sforzi dei ricercatori. Di seguito pubblichiamo una tabella che riporta alcune delle mutazioni la cui presenza può essere accertata tramite un test di diagnosi molecolare.
L'eventuale presenza della mutazione nel patrimonio genetico del paziente fa aumentare in modo significativo la probabilità di sviluppare alcune tipologie di tumore. Identificare tempestivamente l'esistenza di queste mutazioni è un passo molto importante per la prevenzione e la diagnosi precoce di questi tipi di tumore ed eventualmente per il trattamento del paziente stesso.
La richiesta di effettuare il test genetico così come è l'interpretazione dei risultati è affidata in via esclusiva al personale delle strutture ospedaliere convenzionate. Non è possibile richiedere il test in forma privata.
Per quali tumori posso fare il test?
Il 5-10% dei tumori della mammella e dell'ovaio insorge in individui geneticamente predisposti. La predisposizione viene trasmessa come carattere autosomico dominante.
Le forme tumorali ereditarie hanno specifiche caratteristiche: 1) elevato numero di persone affette nello stesso ramo della famiglia (materno o paterno); 2) esordio precoce; 3) elevata frequenza di lesioni bilaterali; 4) associazione con il tumore ovarico (a tutte le età); 5) presenza di tumore della mammella nei maschi. I test genetici consentono di definire la diagnosi molecolare e di stabilire linee guida per migliorare la presa in carico delle persone ad elevato rischio.
Geni coinvolti: BRCA1 - BRCA2 - PALB2
La sindrome di Lynch, nota anche come Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC), è una sindrome di predisposizione genetica che aumenta il rischio di sviluppare un cancro del colon-retto nel corso della vita. Oltre a questo tumore, le persone affette sono geneticamente predisposte a sviluppare anche tumori ad altri organi, come endometrio, intestino tenue, tessuto uroteliale (pelvi renale e uretere), stomaco, ovaio, pancreas e vie biliari, cervello, ghiandole sebacee.
Geni coinvolti: MLH1 - MSH2 - MSH6 - EPCAM - PMS2
Malattia rara a trasmissione genetica dominante caratterizzata dalla comparsa, di solito in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi distribuiti nei vari segmenti dell'intestino. Se i polipi sono meno di 100 (da 10-20 a 99) si parla di Poliposi Familiare Attenuata (AFAP). Se non trattata, la FAP progredisce quasi invariabilmente verso lo sviluppo di uno o più carcinomi colorettali, di solito nella terza o quarta decade di vita; la comparsa di lesioni maligne può essere prevenuta attraverso un'attenta sorveglianza endoscopica ed un tempestivo intervento chirurgico.
Geni coinvolti: APC-MUTYH
Malattia rara a trasmissione genetica dominante che predispone giovani individui a diverse patologie tumorali quali, in particolare, gli osteosarcomi, i sarcomi dei tessuti molli, i tumori della mammella, leucemie, linfomi, tumori cerebrali e della corteccia surrenale.
Gene coinvolto: TP53
Rara sindrome autosomica dominante, nota come Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC), caratterizzata dall'insorgenza di tumori gastrici diffusi e di tumori della mammella di tipo lobulare. L'età di esordio è inferiore rispetto a quella osservata nel carcinoma gastrico classico. La sindrome è caratterizzata dalla proliferazione ghiandolare maligna di cellule ad "anello con castone" nello stroma fibroso. A differenza degli altri carcinomi gastrici il tipo diffuso invade spesso il peritoneo e il sistema linfatico.
Geni coinvolti: CDH1
Malattia a trasmissione genetica dominante che si caratterizza per la presenza di malformazioni multiple a livello della mammella, della cute, della tiroide, del tubo digerente, dell'endometrio e del cervello con conseguente elevato rischio di sviluppare forme tumorali invasive.
Gene coinvolto: PTEN
Malattia rara a trasmissione genetica dominante che coinvolge l'intero tubo digerente. È caratterizzata dalla comparsa di polipi e da pigmentazioni cutanee, specie in prossimità delle mucose della bocca, della regione anale e delle dita. I soggetti affetti da questa malattia corrono anche un rischio maggiore di sviluppare altre forme cancerose come il tumore dell'ovaio, del testicolo, del collo dell'utero e del pancreas.
Gene coinvolto: STK11
Il melanoma è una neoplasia dei melanociti, che insorge "de novo" o da un nevo benigno preesistente. Il melanoma familiare rappresenta circa il 10-12% dei casi totali ed è generalmente definito in base alla presenza di : 1) due o più individui affetti distribuiti in due o tre generazioni di uno stesso ramo; 2) presenza di melanoma multiplo; 3) esordio precoce; 4) presenza nella famiglia di altre neoplasie correlate (tumore del pancreas, tumore della mammella). La predisposizione genetica si eredita secondo modalità autosomica dominante.
Geni coinvolti: CDKN2A - CDK4
La poliposi gastrointestinale giovanile è una malattia rara caratterizzata da polipi amartomatosi giovanili nel tratto gastrointestinale. La maggior parte delle persone affette presenta polipi a partire dall'adolescenza/inizio età adulta. La diagnosi viene effettuata in base ad una o più delle seguenti caratteristiche: 1) più di 5 polipi giovanili nel colon e/o nel retto; 2) polipi giovanili nel tubo digerente, compreso lo stomaco; 3) polipi giovanili e storia familiare di Poliposi giovanile. La trasmissione avviene con modalità autosomica dominante.
Gene coinvolto: SMAD4 - BMPR1A
Si tratta di una sindrome di predisposizione allo sviluppo di adenomi multipli, tumori colorettali e dell’endometrio, normalmente identificata come Polymerase Proofreading Associated Polyposis (PPAP). È dovuta a mutazioni in geni coinvolti nella replicazione e nel riparo del DNA. La trasmissione avviene con modalità autosomica dominante.
Geni coinvolti: POLE- POLD1
